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脈動真空滅菌器的應用風險



0 引言
2010版GMP附錄1(無菌(意思:沒有活菌)藥品)第61條要求:無菌藥 品應當盡可能(maybe)采用加熱方式進行**終滅菌。用于無菌 藥品生產的部分輔助物料(在生產過程(guò chéng)中會與藥品直接 接觸,因此同樣需要滅菌。濕熱滅菌是眾多滅菌方式中 **為經典的方法,其通過與飽和蒸汽直接接觸而實現 滅菌,濕熱蒸汽的能量通過傳導或對流作用傳遞熱量。 對于無菌藥品生產中的過濾器、膠塞、膠管、無菌衣、不 銹鋼器皿、培養基、清潔用品等物品來說,要獲得可重 復和可預測無菌保證的** 大障礙是物品中有潛在的 空氣,參照“濕熱滅菌程序 決策樹”(圖1),可以采用脈 動真空程序進行滅菌。 脈動真空滅菌器具有 滅菌時間短、滅菌效果可 靠、干燥徹底、不污染環境、 不破壞產品表面、容易控制 和重現性好等優點,已被廣 泛應用于制藥廠、實驗室等 對物品的無菌處理。同時, 因為被滅菌物品直接或間 接作用于人體,存在不同程 度的應用風險,所以應當根據科學知識及經驗對脈動真空滅菌器進行應用風險分 析,并進行風險管理,以保證企業生產的安全,使得產 品質量能夠得到控制。 在脈動真空滅菌器的運用過程中,有幾大因素會 直接影響其應用安全和應用效果,分別為設備本身的 適用性、滅菌工藝的可靠性、人員操作的標準性、有計 劃的維護保養和設備的再驗證(Experimental)5個方面。 下面針對脈動真空滅菌器的不同影響因素進行風 險分析,并采取相應的措施加以防范,將其控制在可接 受的范圍內。
1 滅菌設備的適用性與驗證
若滅菌設備不適用,將導致設備的執行能力達不 到滅菌工藝各參數的控制要求,達不到滅菌效果。因 此,在設備正式使用前,應shou先對設備進行各項確認。
1.1 設計(design)確認 在選用蒸汽滅菌器時,shou先應根據產品的工藝,主 要是裝量的大小、滅菌溫度與時間的可控制性、滅菌程 序的可選擇性、滅菌時腔室內溫度的一致性、升溫與降 溫速率的穩定性、控制及記錄系統的可靠性等來考慮 蒸汽滅菌器的選型,以符合預定用途和GMP要求。
1.2 安裝確認 其安裝確認包括:
  (1)對滅菌器的技術資料進行確認,包括設備圖 紙、使用說明書、設備安裝圖、電器(Electric appliances)原理及接線圖、材質 報告、產品質量保證書、驗證書等,為滅菌器的設計質 量提供書面保證;
  (2)對設備的合理性進行確認,如檢測設備制作、 安裝是否正確,是否符合設計要求等;
  (3)對與設備相連的公用系統進行確認,如檢查與 設備相連的管路有無滲漏,使用的材質是否符合設計 要求,設備的電源連接是否正確,接地保護是否齊全等。 正確安裝滅菌設備,不僅對其性能的正常發揮起 著重要作用,而且能有效防范因不規范的安裝給人們 的生命及財產安全帶來的危險。
1.3 運行確認 通過各不同系統及整體設備的實際運轉,證明其 工作性能符合規定的范圍、工藝要求。其運行確認包括:
  (1)對脈動真空滅菌器的控制儀表及記錄儀進行 校準和測試;
  (2)控制器動作的確認;
  (3)空載情況下確認設備各部分功能正常,符合設 計要求;
  (4)進行設備運行實驗,確認整體設備中的每一個 系統或單元都能在設定的程序中正確地協調運作,與 操作說明書相符;(5)滅菌器的操作、維修的方便性和合理性及設備 的安全性的確認。 運行確認的目的是為確定滅菌程序的控制參數提 供依據,并根據被滅菌品的種類、待滅菌品的性質及裝 載方式等影響(influence)滅菌效果的因素來設定滅菌程序。
1.4 性能確認 在脈動真空滅菌(fungus)器安裝測試合格、現場和公用工 程外接條件完備的情況下,開始進行脈動真空滅菌器 的性能確認。由于不同材質的物品其滅菌效果不同,應 按照物品的材質、滅菌的難易程度進行分類,設置相應 的滅菌程序分別進行確認。其性能確認包括:
  (1)BD試驗:檢查高真空多孔物本身及其滅菌器 腔室內的空氣是否成功排除;
  (2)氣密性試驗:檢測在排除空氣的過程中,滲入 滅菌腔室的氣體不應干擾蒸汽的滲透,并且在干燥過 程中不會受到二次污染;
  (3)熱分布試驗:確認滅菌室內的溫度均勻性和滅 菌介質的穩定性,測定滅菌腔室內不同位置的溫差狀 況,確定可能存在的冷點,為熱穿透提供依據;
  (4)熱穿透試驗:確定滅菌室裝載中的“**冷點”, 并確認該點在預定的滅菌程序中獲得足夠的無菌保證 值,確保“**冷點”達到足夠的殺滅效果;
  (5)微生物挑戰試驗:用微生物指示劑來進一步確 認在不同裝載時,冷點處的滅菌物品達到滅菌水平。 只有符合安裝、運行和性能確認要求的脈動真空 滅菌器方可投入使用。
2 滅菌工藝
2.1 夾套蒸汽溫度 夾套蒸汽溫度是滅菌程序的重要參數。夾套溫度 過高,超熱蒸汽遇到消毒物品時不能凝結成水,不能釋 放潛熱,對滅菌不利;夾套溫度過低,蒸汽穿透性弱,影 響滅菌效果。 防范措施:確認純蒸汽質量,控制夾套蒸汽溫度和 滅菌腔室溫度,以保持其溫度相近。
2.2 真空脈沖次數 真空脈沖是滅菌程序的關鍵因素。真空不足或排 出空氣(Basin air)階段出現泄漏,導致待滅菌物品(article)本身及滅菌器 腔室內(indoor)的空氣不能完全排空,不能達到滅菌效果(xiàoguǒ)。 防范措施:提高真空度,抽真空>-0.07 MPa;增加 **3個真空脈沖。
2.3 腔室加熱時間 若腔室加熱時間延長也意味著平衡(balance)時間延長,反 映了去除空氣(Basin air)或加熱能力的不足,影響滅菌效果。 防范措施:確認物品正確擺放,防止擠壓;優化裝 載方式,盡量選用同類物品一起滅菌;裝載物品時,上 下左右應交叉錯開,使蒸汽容易穿透;大包放上層,小 包放下層;若有不同類物品放一起,應以較難達到滅菌 物品所需的溫度和時間為準。
2.4 滅菌時間 滅菌時間是重要的工藝參數。殺滅微生物所需的 時間,可用于評價不同滅菌工藝或某一滅菌過程中溫 度波動等對滅菌效果的影響。 防范(解釋:防備、戒備)措施:進行驗證活動;確認計時器的校準;滅 菌時間內,密切關注壓力、溫度(temperature)的變化,及時調節進氣 量,保持壓力、溫度在可控波動范圍內,滅菌過程中如 有壓力、溫度下降(descend),應重新升溫升壓,重新計時。
2.5 滅菌溫度 滅菌溫度是重要的工藝參數。2010版GMP附錄1規 定:濕熱滅菌標準的F0值≥8,則滅菌效果達到可接受 標準,表明滅菌柜**冷點達到設計要求,也表明滅菌在 設計操作程序的可控制范圍內。 防范措施:進行驗證活動;確認溫度探頭的校準; 確認滅菌柜**冷點;滅菌程序驗證中必須選用適當的 溫度監控設備,測溫元件精度應達到±0.5 ℃,測溫元 件在試驗前后應在0 ℃和121 ℃ 2個點分別進行校準; 驗證中使用的標準溫度計必須經計量管理部門認可; 選擇多個測溫點監控滅菌器內不同位置的溫度變化; 選用數字顯示并配有打印機的多點溫度記錄儀。
2.6 滅菌階段溫度波動值 滅菌階段溫度波動值是重要的控制參數。高壓滅菌器系列產品是利用壓力飽和蒸汽對產品進行迅速而可靠的消毒滅菌設備,適用于醫療衛生事業、科研、農業等單位,對醫療器械、敷料、玻璃器皿、溶液培養基等進行消毒滅菌,是理想的設備。溫度波動過大,對滅菌不利。 防范措施:規定波動范圍下限應為設定的滅菌溫 度,上限應不超過滅菌溫度+3 ℃;監控并記錄滅菌過 程腔室溫度的變化,若跌破設定滅菌溫度,需重新升 溫,重新計時。
2.7 滅菌期間腔室壓力 滅菌期間腔室壓力不穩,會引起溫度波動,影響滅 菌效果,同時引發滅菌器的使用安全隱患。 防范措施:確認壓力探頭的校準;電磁閥自動控制 腔室壓力;有計劃進行各類儀表、閥門的維護保養工 作,使其保持良好的工作(gōng zuò)狀態。
2.8 裝載探頭**低F0值 F0值是對滅菌能力的評價, F0值達到可接受標準, 表明滅菌是在設計操作程序的可控制范圍內。 防范措施:選用帶有F0值計算功能的滅菌器,直觀 評價滅菌效果。
2.9 干燥時間 干燥時間是重要的控制參數。高壓滅菌鍋適用于醫療衛生事業,科研,農業等單位,對醫療器械,敷料,玻璃器皿,溶液培養基等進行消毒滅菌,是理想的設備。手提式高壓滅菌鍋是食品廠、飲用水廠辦QS、HACCP認證的**檢驗設備.若干燥時間不夠,則 被滅菌(Sterilization)物品上的冷凝水或殘留潮氣不能完全除去,導 致微生物滋生,影響滅菌效果。 防范措施:確認計時器的校準;采用真空干燥,縮 短干燥時間,提高干燥效率。
3 人員操作
脈動真空滅菌器是高風險設備,沒有一定的安全管 理知識和風險防范意識,以及不規范操作控制或不熟練操作, 都將會影響設備的安全使用、使用壽命和滅菌效果。 因此,要對責任心強、工作認真的員工進行培訓, 以取得壓力容器操作作業人員證和特種設備安全管 理作業人員證。對具有上崗證的操作人員進行滅菌器 標準操作規程和風險安全知識培訓,使他們充分熟悉 滅菌器的結構特征、滅菌原理、基本性能和設置參數, 熟練掌握(熟知并能運用) 滅菌器的正確使用方法,特別要掌握保證設 備正常運行的各項安全管理規定,提高風險防范意識。 同時,員工要進行操作實習,正確操作滅菌器,了解滅
菌器常見問題及解決方法,保證滅菌器安全有效運行。
4 維護保養
為使設備安全有效地運轉,設備的日常維護保養 工作也很重要。
4.1 真空泵 真空泵出現故障或真空壓力小,滅菌(fungus)室內達不到 真空度要求,不能排盡空氣。要求工作過程中不斷補充 用水,控制水溫水壓,保持水流量;進行日常巡檢,視客 觀情況及時更換部件。
4.2 安全閥 安全閥出現故障,超壓時未能自動開啟,引發設備 和人身安全事故。應當每半年將其手把抬起幾次,以防 止動作失靈;每年校驗1次,校驗合格后貼上標簽在有 效期內使用(use),無相應資質人員不得私自拆卸校驗。
4.3 壓力表 壓力表出現故障或不準,造成顯示壓力與實際壓 力不符,引發安全和質量事故。要求使用前檢查壓力表 指示是否正常,使用后檢查壓力表在蒸汽排盡時是否 歸零;定期校驗。
4.4 溫度傳感器 溫度傳感器出現故障或不準,使顯示溫度與實際 溫度不符,影響滅菌效果。應定期校驗并確認在校驗有 效期內使用。 
4.5 電磁閥(magnet valve ) 電磁閥出現故障,未能穩定滅菌室內(indoor)壓力、溫度, 或波動幅度較大,影響滅菌質量。要求每季度檢查1次 管道中是否有異物并清理,防止管道中因雜質影響其 開啟和關閉。
4.6 疏水閥 疏水閥出現故障,使積水不能正常排出,影響滅菌 效果。高壓滅菌鍋又名高壓蒸汽滅菌鍋,可分為手提式滅菌鍋和立式高壓滅菌鍋。利用電熱絲加熱水產生蒸汽,并能維持一定壓力的裝置。主要有一個可以密封的桶體,壓力表,排氣閥,安全閥,電熱絲等組成。應每季度打開疏水閥清理1次;在正常狀態下,如 發現溫度與壓力對應值相差較大時應進行校驗,讀數 不符時應及時更換。
4.7 密封圈 密封圈磨損或泄漏,門周圍漏氣,腔室內(indoor)達不到滅
菌溫度,影響滅菌效果。檢查密封圈是否平整無裂縫; 未滅菌時打開前門,以防密封圈長期壓縮變形而影響 密封性能和使用壽命。
4.8 各類管道(Conduit)控制閥門 閥門出現故障或泄露,達不到設定工作壓力,影響 工作進行和滅菌效果。要求日常巡檢,準備備件;建立 季度或年度維護計劃。
5 再驗證
正常運行狀態的脈動真空滅菌器每年進行1次再 驗證,以證明滅菌程序無偏離趨勢。若出現重大變更, 如改變裝載狀態、改變滅菌時間、更換滅菌物品以及進 行重大維修項目后,均要進行再驗證,以證明各種變更 對已驗證的滅菌系統的滅菌效果無不良影響。
6 結語
在無菌藥品生產企業,脈動真空滅菌器的使用頻 率極高,應對脈動真空滅菌器實行應用風險管理(Risk management),嚴格 執行規范化操作,針對常見的風險因素,采取有效的防 范措施,以期運行正常,保證生產正常進行。

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