無菌藥品的普遍定義是要求沒有活體微生物的 存在，為了達到產品中沒有活體微生物，無菌藥品在 制造過程中需要采取各種方法來去除制品中原有的 微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。有許多方法
可以用來控制微生物的生長、殺滅或去除微生物，通 常在藥品制造工藝過程中把這些方法分成化學和物 理兩大類。其中，化學方法有化學消毒劑、氣化雙氧 水、臭氧和環氧乙烷等；物理方法有濕熱或干熱滅菌、 輻射滅菌和過濾除菌等。
在無菌藥品的生產中，滅菌溫度、滅菌時間、滅菌 設施等諸多環節與藥品質量和用藥安全息息相關。 “欣弗”事件的主要原因是該公司在藥品生產過程中 的違規操作，即該公司未按批準的工藝參數滅菌，降 低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量，影響
了滅菌效果。本文就如何合理選擇滅菌方法，如何保 證滅菌穩定、可靠，同時又不危害自然環境進行了闡 述。
1 **終及非**終滅菌制劑產品的生產要求 無菌藥品的生產分為**終滅菌和非**終滅菌兩 種類型。如無菌凍干粉針劑等制劑就屬于非**終滅菌 類型，在生產過程中需采用無菌作業以確保成品的無 菌狀態。
1．1 **終滅菌產品
在**終滅菌注射劑(如大輸液等)的生產過程中， 配液、灌裝可在非無菌環境中生產，而產品灌裝后** 終需通過滅菌措施達到滅菌要求。比如，**終滅菌的 容量為5OⅡlL以上的大容量注射劑由于直接輸入血 液，因此在其生產的全過程中應采取各種技術措施防 止微粒、微生物、內毒素污染，以保證人體用藥安全。 在藥液配制過程中，應根據具體產品的要求，設臵 0．22～O．45 Il m的微孔濾膜過濾器對藥液進行過 濾，以降低藥液中微生物、微粒的污染。大輸液所用包
裝容器，即玻璃瓶和膠塞應按規定進行清洗，包括粗 洗、精洗等。大輸液的滅菌是在灌裝后進行的，玻璃瓶
經灌裝、扎蓋后，由專用小車運**雙扉式滅菌柜。滅菌
設施一般可用水浴式
滅菌器， 以過熱水為滅菌介質， 采用水噴淋方式對灌裝后藥品加熱升溫和滅菌，滅菌 后以循環水冷卻。大輸液的滅菌一般應按配液批號進 行安排，同一批號需要多個滅菌柜時，應編制亞批號。1．2 非**終滅菌產品
采用非**終滅菌方式生產的無菌分裝注射劑一 般是不耐熱且不能進行成品滅菌的藥品，所以必須特 別強調藥品生產過程中的無菌操作。其生產作業區的 無菌操作與非無菌操作應嚴格分開，所有從非無菌操 作區進入無菌操作區的物料器具必須經過嚴格滅菌， 生產人員應按無菌作業要求進行人凈程序。如在凍干 粉針劑的生產潔凈室，原輔料需稱量后被送入藥液配 制(包括濃配、稀配)問按藥品的要求配制好藥液，藥 液經過設在配液間內的2級或3級過濾，其中必須經 過過濾精度為0．22 u m的除菌過濾器后才能送入灌 裝機被灌裝入包裝容器(如西林瓶等)。用于包裝凍干 粉針的西林瓶須從進瓶間轉入洗瓶滅菌間，先由純水 和注射用水清洗后，經滅菌(一般采用干熱滅菌法，隧
道滅菌裝臵或滅菌柜)再送入灌裝機用于灌裝。而西 林瓶的瓶塞在洗塞間，經飲用水、純水和注射用水清 洗后，采用蒸汽滅菌、硅化和干燥后待用。近年來，膠
塞清洗、硅化、滅菌聯動的設備，如自動濕法超聲波膠
塞清洗機等常用于膠塞的滅菌處理。西林瓶的鋁蓋在鋁蓋滅菌間經清洗、滅菌后被送入壓蓋機壓蓋。 無菌潔凈生產區存在多種可能導致污染和交叉 污染的因素，如空氣、各類介質、生產設施、原輔材料
包裝材料、反應物、人員等。進入無菌生產區的操作人
員應在經過手消毒和更換無菌潔凈工作服后才能進 入；人員退出時，同樣應經過手消毒和更換無菌工作 服為一般潔凈工作服。無菌區與外無菌區之間運送物 料或工器具用的傳遞柜(窗)均應設有滅菌裝臵嘲。 2 合理選擇滅菌方法及設備 2．1 滅菌方法
無菌制劑藥品生產常用的滅菌方式有物理滅菌 和化學滅菌兩種方式。物理滅菌有加熱、輻射、過濾 等，化學滅菌是用化學品的氣體或蒸氣對藥品、材料 進行滅菌的方法。選擇滅菌設備，要根據無菌藥品采 用的制造工藝進行確定，如制造無菌藥品有采用無菌 制造和**終滅菌制造兩種工藝。制造工藝不同，采用 的滅菌工藝也有所不同。 2．1．1 濕熱滅菌
滅菌能力強，**有效，應用也**廣。一般適用于耐 熱藥品、容器、培養基、無菌衣、膠塞以及其他遇高溫
成藥滅菌柜、多功能安瓿檢漏滅菌柜、大輸液水浴滅 菌柜等。
2．1．2 干熱滅茵
可去除熱原物質，適用于耐高溫但不宜用濕熱滅 菌法滅菌的物品，如金屬容器、纖維制品、固體試藥、 液狀石蠟及玻璃儀器等。成型設備有凈化雙扉干燥烘 箱、西林瓶隧道
滅菌器等。 2．1．3 輻射滅菌法
**常用的為60Co—Y射線輻射滅菌。適宜于醫療 器械、容器、生產輔助用品、不受輻射破壞的原料藥及
成品等。要控制輻射劑量。 2．1．4 氣體滅菌法 #p#分頁標題#e#
常用的化學消毒劑有環氧乙烷、氣態過氧化氫、 甲醛、臭氧等。適用于在所選氣體中穩定的物品消毒 滅菌。還需要注意滅菌氣體的可燃可爆性、致畸性和 殘留毒性。采用環氧乙烷時，還應考慮泄露實驗。成型設備有臭氧、環氧乙烷滅菌柜及甲醛、臭氧熏蒸。 2．1．5 過濾除菌法
常用于熱不穩定的藥品溶液或原料的除菌。如無 菌原料藥、凍干粉針生產除菌。
可根據被滅菌無菌制劑的特性采用一種或多種 方法組合滅菌，盡可能選用**終滅菌法滅菌。若產品 不適合采用**終滅菌法，可選用過濾除菌法或無菌生 產工藝達到無菌保證要求，如可能應對非**終滅菌的 產品做補充性滅菌處理(如流通蒸汽滅菌)。 2．2 滅菌設備
選用滅菌設備應本著節能、滅菌均勻、速度快、安 全性好、操作簡單、性能穩定、可靠性好的原則。所有
的滅菌方法都應經過驗證[3]，同樣，無論采用何種滅
菌設備，**后都要驗證其滅菌除熱原的效果，來確認 設備的適宜性。
根據滅菌工藝要求選擇無菌制劑藥品生產用滅 菌設備的方法：(1)設備的設計和安裝應有利于避免 交叉污染、避免差錯并便于清潔及日常維護。全部材 料應采用優質不銹鋼制作。氬弧焊焊接，焊縫必須平 整光滑，彎角應圓弧過渡，材料折邊不能有死角和縫 隙。結構上無盲區，便于清洗和防止塵埃粒子沉積。 (2)工藝設備應在生產工藝規定的參數范圍內運行。 如隧道式滅菌干燥機，各段溫度根據生產工藝要求可 獨立控制和任意設定，滅菌加熱段溫度可在300～ 380℃內控制，350℃高溫滅菌段運行時間一般≥ 5 min。滅菌后抗生素玻璃瓶的微粒達到100級潔凈 度要求、細菌內毒素降3個對數單位以及微生物不得 檢出。又如濕熱和干熱滅菌箱，膠塞和鋁蓋滅菌箱位 于兩個不同潔凈區的雙扇門應配臵電氣或PLC電腦 控制，保證各潔凈區之間的隔離，防止由于誤操作而 引起的不符合GMP的事故發生。另外，干熱滅菌箱的 進、出風口需安裝高效過濾器，防止外界對內部的污 染。 3 結束語
無菌制劑原則上是制劑中不含任何活的微生物， 但**無菌既是無法保證也是無法用實驗來證實的。 實際生產過程是將制劑中微生物存活率下降** SAL≤10 。良好的滅菌工藝是無菌制劑的重要保證。 確定滅菌工藝時應把無菌制劑的性質、滅菌方法的有 效性和經濟性、滅菌后物品的完整性、滅菌介質的殘 留量等因素綜合考慮。
